同路課堂丨生產(chǎn)管理體系(四)受托生產(chǎn)企業(yè)管理
摘要：作為委托生產(chǎn)的持有人，對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理和生產(chǎn)條件的評估尤為重要，如何確保受托方符合GMP的要求，這就需要持有人從源頭篩選、評估、批準、日常監(jiān)督等環(huán)節(jié)加強管理，環(huán)環(huán)相扣，才能持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。
《藥品管理法》第三十二條 藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴格履行協(xié)議約定的義務(wù)。
《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第二十七條 藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，配備專門人員獨立負責(zé)藥品質(zhì)量管理，對受托藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)的質(zhì)量管理體系進行定期審核，監(jiān)督其持續(xù)具備質(zhì)量保證和控制能力。
《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》（2022年）委托生產(chǎn)管理要求：持有人應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托合同和質(zhì)量協(xié)議，落實《藥品管理法》規(guī)定的法律義務(wù)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等規(guī)定的各項質(zhì)量管理要求。
篩選原則：產(chǎn)品立項至小試階段，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品初步研究的結(jié)果，初步擬定受托生產(chǎn)企業(yè)需具備的生產(chǎn)條件、檢驗?zāi)芰σ约百|(zhì)量管理能力。比如考慮企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備、廠房設(shè)施情況能否滿足產(chǎn)品的生產(chǎn)？檢驗儀器能否滿足原輔包、成品的檢驗？企業(yè)的生產(chǎn)范圍是否有該劑型？企業(yè)的質(zhì)量管理體系是否融合了持有人的質(zhì)量管理？
PS：初步篩選的生產(chǎn)企業(yè)（特別是新合作的生產(chǎn)企業(yè)以及新車間），企業(yè)可以組織相關(guān)人員實地考察，了解車間廠房設(shè)施設(shè)備、質(zhì)量實驗室、倉儲能力以及質(zhì)量管理水平，可以同時篩選多家生產(chǎn)企業(yè)，初步了解企業(yè)的綜合能力，為篩選出符合要求的生產(chǎn)企業(yè)提供參考依據(jù)。
資質(zhì)確認：持有人索要受托生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)，包括營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證（正副本）（變更頁很重要）、體系認證證書、GMP符合性檢查報告、組織機構(gòu)圖、儀器設(shè)備清單等。持有人確認資質(zhì)的完整性和時效性，確認資質(zhì)齊全且基本滿足生產(chǎn)條件，準備啟動現(xiàn)場審計。
審計人員：對于受托生產(chǎn)的審計，應(yīng)采取現(xiàn)場審計的方式進行評估。根據(jù)審計計劃，按照相關(guān)審計人員，確定審計小組組長。審計人員至少包括質(zhì)量部、生產(chǎn)管理部人員，選擇多部門人員參與，從不同領(lǐng)域詳細的檢查受托生產(chǎn)企業(yè)的綜合素質(zhì)水平。（PS：審計人員的資質(zhì)應(yīng)進行評估，企業(yè)可以制定審計人員的評價標準）
現(xiàn)場審計：持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)溝通確定審計日期時，應(yīng)向生產(chǎn)企業(yè)發(fā)布正式的審計通知函，記錄審計日期、內(nèi)容、審計人員?；玖鞒倘缦拢?/p>
● 首次會議：雙方介紹參會人員，受托生產(chǎn)企業(yè)介紹企業(yè)基本情況；并安排本次審計的行程安排。
● 現(xiàn)場審計實施：現(xiàn)場審計需有記錄支持。
文件及資料審計：核對資質(zhì)的真實性，組織機構(gòu)與人員管理、廠房、設(shè)施和設(shè)備、物料與產(chǎn)品、文件和記錄管理、確認與驗證、變更、偏差、OOS、返工和重新加工、投訴、召回、自檢等內(nèi)容。
實地現(xiàn)場審計：生產(chǎn)車間、公共系統(tǒng)、質(zhì)控實驗室、倉庫等現(xiàn)場管理情況。
小組會議：審計發(fā)現(xiàn)的缺陷項風(fēng)險分級。
● 末次會議：審計小組向生產(chǎn)企業(yè)通報審計過程中發(fā)現(xiàn)的問題，提出整改建議和要求。
審計周期：常規(guī)審計周期1年。持有人根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險水平以及受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平能力綜合評定審計周期。若出現(xiàn)重大變更、安全事故時進行有因?qū)徲嫛０凑諏徲嬛芷谠俅螌徲嫊r，應(yīng)注重上次審計發(fā)現(xiàn)的問題整改的效果，確認與驗證、質(zhì)控實驗室、生產(chǎn)車間、倉庫、年度自檢報告、涉及委托產(chǎn)品的文件及記錄等內(nèi)容。
生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理能力和生產(chǎn)條件滿足要求，資質(zhì)齊全、信譽良好，質(zhì)量管理體系無重大缺陷，確定為合格的受托生產(chǎn)企業(yè)。
根據(jù)《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》，結(jié)合受托生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品風(fēng)險特點，雙方共同起草委托生產(chǎn)協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，協(xié)議中應(yīng)明確雙方責(zé)任。
持有人質(zhì)量評估和日常監(jiān)督中發(fā)現(xiàn)受托企業(yè)不能有效執(zhí)行質(zhì)量管理體系，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不受控；受托方整改不合格和拒絕整改；官方檢查，發(fā)現(xiàn)重大缺陷，勒令停產(chǎn)整改等情況時，持有人可通過內(nèi)部評估，是否需要撤銷改受托生產(chǎn)企業(yè)。