同路課堂丨中藥兒童藥研究路徑分析
1、研究路徑根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)情況分以下四個(gè)路徑
編號(hào) | 研究路徑 | 人用經(jīng)驗(yàn)研究 | 藥效學(xué) | 臨床前安全性 | 臨床試驗(yàn) |
路徑一 | 無任何人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。 | 無 | 提供 | 提供 | 按照探索性試驗(yàn)和確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的順序開展臨床 |
路徑二 | 基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)較弱。 | 但可以為后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)提供依據(jù) | 提供 | 提供 | 后續(xù)臨床研究需先行探索性研究（可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的），再行確證性 RCT |
路徑三 | 具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù) | 且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)， | 提供 | 后續(xù)可以直接開展確證性 RCT。需要設(shè)計(jì)人用經(jīng)驗(yàn)研究 | |
路徑四 | 具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù) | 且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)， | 提供 | 后續(xù)可以直接開展確證性 PCT。，需要設(shè)計(jì)人用經(jīng)驗(yàn)研究 |
2、兒童藥醫(yī)院制劑轉(zhuǎn)化新藥要點(diǎn)
2.1要總體評(píng)估醫(yī)院制劑的處方、臨床價(jià)值、工藝、標(biāo)準(zhǔn)、安全性及臨床研究資料；
2.2是否是滿足未被滿足的臨床需求，是否具有臨床價(jià)值是最重要的；
2.3一般來說目前醫(yī)院制劑都存在工藝、質(zhì)量控制、劑型順應(yīng)性等問題不能滿足兒童人群特殊需求，因此大部分目前的兒童藥醫(yī)院制劑建議重新按注冊(cè)要求研究申報(bào)新的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑。
理由為：按傳統(tǒng)工藝申報(bào)的醫(yī)院制劑本來就存在很多問題，建議一并完善研究，使立題目的和依據(jù)更充分，臨床療效、安全性和順應(yīng)性更保障。
2.4兒童疾病中醫(yī)治療還是和成人不同，大多數(shù)疾病都存在中醫(yī)理論區(qū)別，對(duì)于專做兒童人群，還是成人兒童一并研制，立題風(fēng)險(xiǎn)、研發(fā)成本和投入較大，需要企業(yè)慎重考慮。
2.5用于嬰幼兒的藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)存在較大難度和風(fēng)險(xiǎn)，也存在巨大的臨床需求和市場(chǎng)潛力。
1、改變給藥途徑
編號(hào) | 研究路徑 | 人用經(jīng)驗(yàn)研究 | 藥效學(xué) | 臨床前安全性 | 臨床試驗(yàn) |
路徑一 | 原注射及口服途徑改外用，以滿足兒童順應(yīng)性，如肚臍貼、栓劑、凝膠劑等 | 無 | 提供 | 提供 | 提供 |
2、新劑型
已有兒童人群的中成藥劑型改變目前鼓勵(lì)方向：對(duì)兒童用藥、特殊人群（如吞咽困難者等）用藥、某些因用法特殊而使用不便的已上市中藥，通過改變劑型提高藥物臨床使用依從性，若對(duì)比研究顯示改劑型后藥用物質(zhì)基礎(chǔ)和藥物吸收、利用無明顯改變，且原劑型臨床價(jià)值依據(jù)充分的，可不開展臨床試驗(yàn)。
編號(hào) | 研究路徑 | 人用經(jīng)驗(yàn)研究 | 藥效學(xué) | 臨床前安全性 | 臨床試驗(yàn) |
路徑一 | 無任何人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。 | 無 | 提供 | 提供 | 提供 |
路徑二 | 改劑型后藥?物質(zhì)基礎(chǔ)和藥物吸收、利??明顯改變，且原劑型臨床價(jià)值依據(jù)充分的 | 無 | 不提供 | 不提供 | 不提供 |
3、增加兒童功能主治
該方向兒童藥開發(fā)針對(duì)專門兒童人群特定疾病，增加新的功能主治（兒童疾病適應(yīng)癥）
編號(hào) | 研究路徑 | 人用經(jīng)驗(yàn)研究 | 非臨床有效性試驗(yàn) | 非臨床安全性試驗(yàn) | 臨床試驗(yàn) |
路徑一 | 中藥增加功能主治，除第二十三條和第四十六條規(guī)定的情形外。 | 無 | 提供 | 提供 | 循序開展II期臨床試驗(yàn)及III期臨床試驗(yàn)。 |
4、重大工藝變更
編號(hào) | 研究路徑 | 人用經(jīng)驗(yàn)研究 | 藥效學(xué) | 臨床前安全性 | 臨床試驗(yàn) |
路徑一 | 已上市中藥?產(chǎn)?藝或者輔料等的改變引起藥?物質(zhì)基礎(chǔ)或者藥物的吸收、利?明顯改變的。（需要有重大臨床獲益和臨床價(jià)值） | 無 | 提供 | 提供 | 開展II 期臨床試驗(yàn)、III 期臨床試驗(yàn) |
路徑二 | 臨床獲益不明顯，上市后變更 | 提供 | 提供 | 開展II 期臨床試驗(yàn)、III 期臨床試驗(yàn) |
1、研發(fā)路徑
編號(hào) | 研究路徑 | 人用經(jīng)驗(yàn)研究 | 藥效學(xué) | 臨床前安全性 | 臨床試驗(yàn) |
路徑一 | 變更用法用量或者增加適用人群范圍但不改變給藥途徑的，除符合第六十四條規(guī)定之情形外 | 無 | 提供 | 提供 | 循序開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)和Ⅲ期臨床試驗(yàn) |
路徑二 | 第六十四條已上市中藥申請(qǐng)變更用法用量或者增加適用人群范圍 | 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)支持變更后的新用法用量或者新適用人群的用法用量的 | 不提供 | 提供 | 可不開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，僅開展Ⅲ期臨床試驗(yàn) |
2、研發(fā)要點(diǎn)及建議
2.1要總體評(píng)估原研產(chǎn)品的處方、臨床價(jià)值、標(biāo)準(zhǔn)、安全性及臨床研究資料
2.2是否是滿足未被滿足的臨床需求，是否具有臨床價(jià)值是最重要的
2.3一般來說目前已上市中成藥都存在工藝、質(zhì)量控制、劑型順應(yīng)性等問題不能滿足兒童人群特殊需求，因此建議將增加兒童適用人群和改良型新藥結(jié)合起來開展。
理由有二：1）增加兒童適用人群需要按新藥完善很多研究資料，但僅為補(bǔ)充申請(qǐng)，享受不到完全的新藥紅利；2）原研制劑本來就存在很多問題，建議一并完善研究，使立題目的和依據(jù)更充分，臨床療效、安全性和順應(yīng)性更保障，同時(shí)可享受更多新藥的政策紅利。
編號(hào) | 方名 | 出處 | 處方確證 | 功能主治 |
1 | 瀉黃散 | 《小兒藥證直訣》（宋?錢乙） | 藿香葉七錢，山梔子仁一錢，石膏五錢，甘草三兩，防風(fēng)四兩（去蘆，切焙）。 | 【功用】 瀉脾胃伏火 |
2 | 白術(shù)散 | 《小兒藥證直訣》（宋?錢乙） | 人參二錢五分，白茯苓五錢，白術(shù)五錢（炒），藿香葉五錢，木香二錢，甘草一錢，葛根五錢。 | 【功用】 健脾止瀉。 |
3 | 異功散 | 《小兒藥證直訣》（宋?錢乙） | 人參（切去頂）、茯苓（去皮）、白術(shù)、陳皮（剉）、甘草各等分。 | 【功效】溫中和氣。治吐瀉，不思乳食。凡小兒虛冷病，先與數(shù)服，以助其氣。 |
4 | 消乳丸 | 《嬰童百問》（明?魯伯嗣） | 香附一兩（炒），甘草（炙）、陳皮各半兩，縮砂仁、神曲（炒）、麥芽（炒）各一兩。 | “治溫中快膈止嘔吐，消乳食，脈沉者，乃傷食不化故也?！毙簜巢换瑖I吐，脈沉者 |
5 | 蘇葶丸 | 《醫(yī)宗金鑒》（清?吳謙） | 南蘇子（炒）、苦葶藶子（微炒）各等分。 | 【功效】瀉肺定喘。 |
6 | 人參五味子湯 | 《幼幼集成》（清?陳復(fù)正）“治久嗽脾虛，中氣怯弱，面白唇白?！?/span> | 官揀參一錢，漂白術(shù)五錢，白云苓一錢，北五味五分，杭麥冬一錢，炙甘草八分。 | 【功用】益氣補(bǔ)中，健脾養(yǎng)胃，養(yǎng)陰清熱，補(bǔ)腎養(yǎng)心。 |
7 | 清寧散 | 《幼幼集成》（清?陳復(fù)正）“治心肺有熱而令咳嗽，宜從小便利出?！?/span> | 桑白皮（蜜炒），甜葶藶（微炒），赤茯苓（酒炒），車前子（炒），炙甘草減半 | 治小兒心肺蘊(yùn)熱發(fā)驚，甚則搐掣，咳嗽。 |